Σπούδασε σὲ μεγάλους διδασκάλους, στὸν Γεώργιο Πλήθωνα, τὸν Μητροπολίτη Σηλυβρίας Χορτασμένο, τὸν Μανουὴλ Χρυσόκκο, τὸν Ἰωσὴφ Βρυέννιο καὶ ἄλλους καὶ εἶχε ἔξοχη παιδεία.
Στὴ συνέχεια προσῆλθε στὸ μοναχικὸ βίο, κατὰ τὸ ἔτος 1418, σὲ κάποια μονὴ στὰ Πριγκηπόννησα καὶ τάχθηκε ὑπὸ τὴν πνευματικὴ ἐπιστασία τοῦ ἐνάρετου μοναχοῦ Συμεών, ὁ ὁποῖος τὸν ἔκειρε μοναχὸ καὶ τὸν μετονόμασε ἀπὸ Μανουήλ, Μᾶρκο.
Μόνασε κυρίως στὴ Μονὴ τοῦ Ἁγίου Γεωργίου τῶν Μαγγάνων στὴν Κωνσταντινούπολη. Ἐκεῖ ἐπιδόθηκε στὴν ἱερὰ μελέτη τῆς Ἁγίας Γραφῆς καὶ τῶν συγγραμμάτων τῶν Πατέρων τῆς Ἐκκλησίας καὶ συνέγραψε τὰ πρῶτα, δογματικοῦ κυρίως περιεχομένου, ἔργα του. Τὸ ἔτος 1437 ἔγινε Ἐπίσκοπος Ἐφέσου καὶ ἔλαβε μέρος στὴν ἑνωτικὴ Σύνοδο Φερράρας – Φλωρεντίας (1438 – 1439). Κατὰ τὸν Γεννάδιο Σχολάριο, ὁ Ἅγιος Μᾶρκος ἀναδείχθηκε Ἔξαρχος τῆς Συνόδου καὶ ἐκπροσώπησε σὲ αὐτὴ τοὺς Πατριάρχες Ἀντιοχείας καὶ Ἱεροσολύμων. Στὴν ἀρχὴ τῶν ἐργασιῶν τῆς Συνόδου συνέστησε στοὺς Λατίνους νὰ ἀποβάλλουν τὸ τραχὺ καὶ ἀνένδοτο τοῦ τρόπου τους καὶ τῆς διαθέσεώς τους, διότι ἀπέβλεπε στὴν εἰρήνευση, τὴν ἄρση τοῦ Σχίσματος καὶ τὴν ἐπανένωση τῆς Ἀνατολικῆς καὶ Δυτικῆς Ἐκκλησίας. Εἶπε μάλιστα χαρακτηριστικά: «Πρῶτον μὲν ὅπως ἐστὶν ἀναγκαιότατη ἡ εἰρήνη ἣν κατέλιπεν ἡμῖν ὁ δεσπότης ἡμῶν ὁ Χριστὸς καὶ ἀγάπη, δεύτερον ὅτι παρέβλεψεν ἡ Ρωμαϊκὴ Ἐκκλησία τὴν
